¿Y cómo nos vamos a poner todos la vacuna cuando esté lista?

Cuando planificas una campaña de vacunación de gran alcance, la previsibilidad es vital. La campaña de inmunización que permitió a India erradicar la poliomielitis en 2014, por ejemplo, se aplicó de manera metódica a cientos de millones de niños, respaldada por un banco de conocimientos sobre cómo se comportaba el virus, cuáles eran las propiedades de la vacuna y en qué geografías aparecían nuevos casos. Tales factores dictan no solo la cantidad de vacuna que se fabrica, sino también la producción de una serie de artículos auxiliares: aditivos químicos, como los precursores, jeringas hipodérmicas, viales de vidrio, tapones de goma y otras partes de un kit de inyección, y equipo de almacenamiento como congeladores. Sin este material, una vacuna es simplemente una buena fórmula, una cura en busca de su enfermedad.

Sin embargo, nada sobre el COVID-19 ha sido predecible. Cuando la búsqueda de una vacuna comenzó a principios de este año, poco después de que los genes del nuevo coronavirus fueran secuenciados y publicados en línea, las perspectivas eran tan inciertas que algunos gobiernos pospusieron los preparativos para la distribución de la vacuna. Rick Bright, entonces director de la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado de Estados Unidos (BARDA), reveló que su agencia había estimado desde enero que el país necesitaría entre 650 millones y 850 millones de agujas y jeringas para una campaña de vacunación contra el COVID-19, y en ese momento la Reserva Nacional Estratégica tenía solo 15 millones. Bright acusó ante el Congreso que otros países, conscientes de que los científicos proyectaban un plazo de 12 a 18 meses para el lanzamiento de una vacuna, estaban comprando suministros de jeringas y agujas de Estados Unidos y, no obstante, el gobierno estadounidense esperó hasta el 1 de mayo para hacer su primer pedido.

Cuando finalmente se apruebe la producción de una vacuna, la urgencia por abastecerse de productos ancilares no tendrá precedentes. En opinión de Simone Blayer, quien supervisa el desarrollo del proceso de vacunas para el organismo sin fines de lucro Path, a nivel mundial "probablemente se administren entre 2 y 4 mil millones de dosis en el primer trimestre". Nadie sabe qué tipo de vacuna será la efectiva, cómo deberá almacenarse, dónde se administrará primero, cuántas dosis necesitará una persona o, siquiera, si tendremos alguna vacuna. Si llega, los fabricantes de estos productos auxuliares tendrán que satisfacer un clamor casi instantáneo y universal por sus productos.

1. Viales

Un breve reconocimiento al vidrio de borosilicato

La invención del vidrio de borosilicato es parte de la historia de la empresa Schott. En 1880, el químico alemán Otto Schott, hijo de un fabricante de ventanas, comenzó a experimentar con vidrio, tratando de satisfacer las estrictas necesidades de un observatorio astronómico en la ciudad de Jena. Metódicamente se abrió camino a través de la tabla periódica, agregando un elemento tras otro a las mezclas de vidrio y probando los resultados. El boro, hasta ese momento, se había utilizado principalmente en detergente, pero resultó que los envases de vidrio eran más resistentes a los cambios de temperatura y mucho menos reactivos a los productos químicos que contenían.

Le pregunté a Fabian Stöcker, vicepresidente de estrategia e innovación global de Schott, qué hace que el vidrio de borosilicato sea tan diferente al vidrio de mi vaso de agua. "Ese vaso que tienes en la mano, es un vidrio de sosa y cal o sodocálcico", dice. Si contuviera una sustancia química más potente, explica, pequeñas partículas de vidrio se filtrarían gradualmente en el líquido. Eso no sucede con el vidrio de borosilicato, lo que lo hace ideal para contener medicamentos y vacunas, que deben evitar la contaminación. Schott fabrica tubos de vidrio con mezclas de borosilicato (de 7 a 13 por ciento de boro, el resto es principalmente dióxido de silicio) en cuatro plantas: dos en Alemania, una en India y otra en Brasil. La empresa es el mayor fabricante mundial de borosilicato médico. "En todo el mundo, aproximadamente 25 mil millones de inyecciones cada año, o mil 200 por segundo, se extraen de viales hechos con nuestro vidrio de borosilicato", detalla Stöcker. Alrededor de 11 mil millones de estos viales son fabricados por la propia Schott; el resto lo hacen otros fabricantes de viales a los que su compañía vende sus tubos de borosilicato.

En las primeras semanas de la pandemia, los desarrolladores de vacunas aún no podían prever el tipo de viales que necesitarían, pero a medida que los prospectos se volvían más claros, una marea de consultas llegó a Schott.

Construir fábricas nuevas hubiera tomado años, explica Stöcker, de modo que resolvió liberar capacidad de producción en sus fábricas existentes, cediendo cada vez más líneas de producción a los viales. La empresa ya había planeado invertir 320 millones de euros en todas sus operaciones, incluida la maquinaria de la planta, y ordenó aún más máquinas a medida que avanzaba el desarrollo de la vacuna. "Podemos suministrar viales para 2 mil millones de dosis de vacunas, cuando llegue el momento", advierte Stöcker.

Con todo, quedan desafíos en el aspecto físico y logístico. El paso final en el proceso de fabricación de la vacuna se conoce como 'llenado y sellado', en el que las vacunas y otros productos químicos se introducen en viales, que luego se sellan y revisan. Hoy, muchas plantas pueden llenar y sellar decenas de miles de dosis de vacunas por hora, pero cuando la necesidad inmediata es de miles de millones de dosis, incluso el brazo robótico más rápido puede ser demasiado lento. Por esta razón, explica Blayer, la primera ola de vacunas probablemente tendrá múltiples dosis en cada vial. Y la urgencia de la demanda puede significar que estos viales de dosis múltiples no contendrán conservantes, que normalmente deben someterse a pruebas exhaustivas para garantizar que los productos químicos no reaccionen de manera adversa. En ese caso, indica la especialista, "todas las dosis de un vial deberán usarse unas seis horas después de abierto el recipiente, de acuerdo con los requisitos de la Organización Mundial de la Salud". Un analista del asesor de inversiones Evercore también advirtió en abril que la industria del vidrio enfrentará escasez de la particular arena de alta pureza empleada en el vidrio de borosilicato, aunque Stöcker insiste en que Schott no prevé desabasto.

Al comienzo de la pandemia, Bright también advirtió al gobierno estadounidense que todos los tubos de borosilicato en el mercado mundial estaban vendidos o reservados. No fue hasta mayo que el gobierno de Trump, finalmente alistándose para una vacuna, intentó asegurarse un suministro. BARDA ha invertido 204 millones de dólares en Corning para expandir su producción de viales de vidrio y el gobierno también está tratando de asegurar alternativas al vial clásico en su intento de recuperar el tiempo perdido. Una empresa de Connecticut, ApiJect Systems, recibió 138 millones de dólares para fabricar 100 millones de jeringas de plástico prellenables antes de fin de año. Otra empresa, SiO2 Materials Science en Auburn, Alabama, fabrica un vial patentado de plástico recubierto con una fina capa de vidrio. Parece un frasco de vidrio, pero es más resistente y no se verá afectado por la escasez de arena, según Lawrence Ganti, director comercial de SiO2. En junio, tras varias presentaciones ante BARDA y el Departamento de Defensa estadounidense, la compañía ganó una inversión de 143 millones de dólares para acelerar su producción de 14 millones de viales a 120 millones para diciembre. "Básicamente, han pedido prioridad sobre toda nuestra producción, en caso de que la necesiten", expone Ganti.

En el campus de SiO2 en Auburn, se están construyendo dos plantas adicionales a la que ya opera a plena capacidad. Cada tipo de vial debe someterse a pruebas de estabilidad con candidatos a vacuna para asegurarse de que el recipiente y su contenido no reaccionen entre sí. Ganti apunta que SiO2 ha estado realizando estas pruebas con Moderna y otros tres desarrolladores de vacunas.

En junio, el presidente de Schott, Frank Heinricht, dijo a Reuters que había rechazado las solicitudes de compañías farmacéuticas para reservar provisiones de viales por adelantado, no sea que Schott termine comprometiendo un suministro importante a una farmacéutica que no logre llevar su vacuna al mercado. En cambio, la compañía ha forjado acuerdos con una serie de empresas que están trabajando en vacunas COVID-19, para que su capacidad recién agregada puede respaldar mejor la producción. "Entonces, en caso de que alguna de ellas consiga producir una vacuna exitosa, estaremos listos", señala Stöcker.

2. Auxiliares

Los componentes escenciales para poder desarrollar una vacuna eficiente

En una llamada de Zoom, Garo Armen explica el papel de un auxiliar en una vacuna. "Supongamos que tienes un pistola, una pistola muy precisa, y la apuntas al objetivo que quieres alcanzar", relata Armen, CEO de la biotecnológica Agenus. La pistola es una vacuna y el objetivo es un tipo particular de respuesta inmune provocada por la vacuna. "Ahora, tal vez tu bala no tenga suficiente potencia para alcanzar el objetivo y cae antes de alcanzarlo. Esa potencia extra necesaria la proporciona el auxiliar".

El auxiliar, o adyuvante, es una sustancia química secundaria que actúa junto con la vacuna para provocar el tipo correcto de respuesta inmunitaria y garantizar que la respuesta tenga 'memoria', es decir, que pueda reactivarse de nuevo incluso si un patógeno invade el cuerpo años después. El primer adyuvante fue descubierto por accidente, por un veterinario francés llamado Gaston Ramon que administró a caballos inyecciones de difteria en las que había mezclado una u otra de una variedad de sustancias: pan molido, tapioca, agar. Durante décadas a partir de entonces, los únicos adyuvantes importantes autorizados para vacunas humanas fueron las sales de aluminio, que se podían producir de forma económica y abundante; se usaron en inoculaciones contra la hepatitis, el tétanos y la difteria. Fue hasta los años noventa que los laboratorios de biotecnología como Agenus encontraron y desarrollaron nuevos enfoques. El adyuvante insignia de Agenus, QS-21, viaja dentro de la vacuna contra el herpes zóster creada por GlaxoSmithKline. La sustancia ayuda a que la vacuna sea efectiva en más personas y por periodos de tiempo más largos, explica Armen.

No todas las vacunas requieren un adyuvante, pero muchas de las vacunas COVID-19 en desarrollo están usándolo en los ensayos. En teoría, los adyuvantes pueden reducir el volumen de vacuna necesario en cada dosis, lo que aliviaría la presión sobre los fabricantes. También pueden potenciar los efectos de las vacunas en adultos mayores, que se han visto afectados de manera desproporcionada por el coronavirus y cuyos sistemas inmunológicos son difíciles de estimular. La efectividad de las vacunas contra la influenza, en comparación, disminuye en personas mayores de 65 años, aunque estas vacunas con frecuencia vienen con adyuvantes; en 2018-2019 fueron efectivas en solo 12 por ciento de este grupo de edad, frente al 25 por ciento para las personas de 18 a 49 años. En mayo, GlaxoSmithKline anunció que fabricaría mil millones de unidades de su adyuvante AS03, que ha funcionado con vacunas contra la influenza pandémica, para suministrar a múltiples desarrolladores de vacunas COVID en todo el mundo.

Hace veinte años, una demanda repentina de adyuvantes solo podía cubrirse con sales de aluminio. Las opciones nuevas son más refinadas y apuntan mejor al sistema inmune, explica Armen. Para demostrarlo, abre un cajón de su escritorio y saca un teléfono celular de 'ladrillito'. "¿Usarías uno de estos hoy?" pregunta. "No. Entonces, ¿por qué usarías sales de aluminio?".

Sin embargo, los nuevos adyuvantes hasta hace muy poco tenían que destilarse de fuentes naturales, lo que requería tiempo, paciencia y abundantes suministros. El ingrediente activo del QS-21 proviene del árbol Quillaja saponaria, que crece en las montañas de Chile. Su corteza tiene que ser recolectada en el verano austral y luego ser procesada. El escualeno, otro adyuvante nuevo, se deriva del aceite de hígado de tiburón. Para obtener mil millones de dosis "se necesitarían muchos tiburones y mucha caza durante mucho tiempo", dice John Melo, director ejecutivo de Amyris, una empresa de biotecnología con sede en Emeryville, California.

Hoy, la biotecnología está encontrando formas de sintetizar estos compuestos. Armen afirma que Agenus ha estado trabajando en la multiplicación de células en biorreactores y que en un par de años espera poder producir grandes cantidades de QS-21 sin necesidad de una cosecha constante de corteza chilena. En los últimos dos años Amyris ha estado probando y validando su versión de escualeno, que elabora a partir de caña de azúcar fermentada en Brasil y luego procesada en fábricas estadounidenses. Cuando comenzó la pandemia, estaba "casi lista para el mercado", dice Melo. En julio, Amyris ya se había comprometido a entregar 10 toneladas de adyuvante de escualeno (mil millones de dosis de 10 miligramos) para fin de año a una importante compañía farmacéutica para su candidata a vacuna contra el coronavirus.

Le pregunto a Melo qué pasaría con todo ese escualeno si falla la búsqueda de una vacuna. Está seguro de que todavía se usará, si no en una vacuna contra el coronavirus, en una vacuna contra la gripe. "Tendrá un hogar, definitivamente", asegura. El problema real es tener más escualeno listo para usar si una vacuna compatible contra el coronavirus fabricada por otra compañía tiene éxito. "Lo que dificulta las cosas es que, en este momento, no creo que nadie pueda predecir cuál será la vacuna ganadora".

3. Jeringas hipodérmicas

El camino hacia miles de millones de piquetes

El mayor fabricante mundial de dispositivos de inyección es Becton Dickinson, que vendió su primera jeringa en 1897. Importada de Francia y con un costo de 2.50 dólares, la original era un modelo de vidrio en un momento en que otras estaban hechas de caucho o de vidrio y metal combinados. Hoy, las fábricas de Becton Dickinson están repartidas por Estados Unidos, Europa y Asia, reportándole ingresos de 17 mil 300 millones de dólares en 2019. En Estados Unidos, el mayor productor de jeringas de Becton Dickinson es una planta en Columbus, Nebraska, y sus agujas provienen principalmente de una fábrica en Canaan, Connecticut. Troy Kirkpatrick, un vocero de la compañía, dice que la cifra producida "es por el orden de miles de millones solo en Estados Unidos".

Cuando hablé con Kirkpatrick por teléfono en junio, la sede de Becton Dickinson en Franklin Lakes, Nueva Jersey, aún no había reabierto, pero las plantas de la empresa estaban funcionando. Me explicó que Becton Dickinson tiene fábricas en China, el primer país golpeado por el coronavirus; y a medida que la pandemia se extendía hacia occidente, sus fábricas en Europa y América pudieron implementar las lecciones que la empresa había aprendido en suelo chino. Algunas líneas de productos, como los catéteres y los balones arteriales, tuvieron que interrumpirse porque los hospitales estaban tan centrados en el COVID que dejaron de realizar cirugías electivas y procedimientos que no eran de emergencia.

La mayoría de las jeringas modernas se moldean por extrusión con resina de polipropileno, mientras que las agujas se hacen con acero inoxidable. Las materias primas para ambos productos son comunes y están ampliamente disponibles, asegura Kirkpatrick. "No hemos visto ningún problema en estas cadenas de suministro, por lo que actualmente no estamos preocupados por eso", dice. "Creo que el mayor riesgo es comprender bien la clase de volúmenes que se necesitarán dentro de seis o siete meses".

Si la administración Trump ordenara 300 millones de jeringas hipodérmicas, Becton Dickinson podría surtirlas. "Obviamente ayuda que nuestra línea de base sea de miles de millones", comenta Kirkpatrick. "Pero no es como si pudiéramos encender un interruptor y hacerlo en una noche". Expresa preocupación por el hecho de que algunos funcionarios no hayan planeado con anticipación. "Un gobierno que ya pensó en esto es el gobierno canadiense, que nos ha pedido 38 millones de agujas y jeringas. Eso es suficiente para inocular a toda su población con una dosis", dice. "Pero otros parecen estar pensando que esto pueden hacerlo más adelante y que tienen el lujo de esperar. Estamos hablando con ellos y tratando de romper ese mito".

Cuando Kirkpatrick y yo hablamos, Becton Dickinson estaba en conversaciones con el gobierno de Estados Unidos. "Tratamos de explicarles 'Mira, si estás esperando posibles vacunas que pueden estar listas, digamos, a principios del próximo año, debes hacer tus pedidos ahora'", dice.

"De lo contrario, ni siquiera nosotros estaremos en condiciones de fabricar cientos de millones o miles de millones de jeringas en cuestión de meses sin sacrificar todo tipo de otros productos que se utilizan para fines ajenos al COVID". El 8 de julio, BARDA acordó invertir 42 millones de dólares para incrementar la producción de Becton Dickinson en Nebraska y comprar 50 millones de agujas y jeringas; dos semanas después, Estados Unidos ordenó 140 millones adicionales y Canadá 37 millones adicionales.

Existe, desde luego, la posibilidad de que Becton Dickinson comience a expandir su capacidad de producción solo para que no se materialice ninguna vacuna. Desde una perspectiva puramente empresarial, este escenario no preocupa mucho a Kirkpatrick; el gobierno estadounidense pagará el material con mucha anticipación y, si no se materializa ninguna vacuna, las agujas y jeringas pasarán a la reserva nacional para uso futuro. La prioridad es que los fabricantes se involucren tempranamente en el proceso de planificación. No todas las jeringas hipodérmicas son iguales, y los fabricantes de jeringas y agujas deben conocer la naturaleza de la vacuna antes de comenzar la producción. "¿Necesitas de 1 mililitro, 10 mililitros o algo intermedio?", pregunta Kirkpatrick. Es por eso que las empresas presionan para tomar decisiones rápidas. "Aumentar la producción está bien, pero ¿aumentar la producción de qué, específicamente?" dice. "No podemos adivinar qué tipos de jeringas necesitarás en el último minuto".

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